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DEFINITION

Les téloméropathies sont un ensemble de maladies génétiques responsables d'un défaut de la maintenance de la longueur des télomères, structures qui sont situées aux extrémités de nos chromosomes et qui protègent ces derniers. Des télomères trop courts entraînent un vieillissement des cellules, favorisant leurs morts prématurées et la survenue d'anomalies génétiques pouvant favoriser la survenue de cancers. 

Autrefois appelées "Dyskératoses congénitales", le terme "téloméropathie" est actuellement préféré car il reflète mieux la grande variabilité de ces maladies.

Le maintien de la longueur des télomères au cours de la vie est assuré par un complexe enzymatique appelé "complexe télomérase". Quand ce complexe ne fonctionne pas normalement, les télomères se raccourcissent anormalement vite.

UNE MALADIE GENETIQUE

A l'heure actuelle, seize gènes codant pour des protéines impliquées dans ce complexe ont été identifiés comme pouvant être mutés chez des patients atteints de téloméropathie. Dans environ 30% des cas, l'anomalie génétique responsable de la maladie n'est pas encore connue. En fonction du gène impliqué, trois modes de transmission sont possibles dans les téloméropathies, présentés dans ce tableau.

LES MODES DE TRANSMISSION

Trois modes de transmission sont possibles dans les téloméropathies en fonction du gène impliqué:

- (1) Transmission liée à l'X: lorsqu'un gène, situé sur le chromosome X est muté, seuls les garçons seront atteints. En effet, les hommes ont un seul exemplaire du chromosome X alors que les femmes en ont deux. Le sexe masculin est lié à la transmission du chromosome Y par le père et d'un chromosome X par la mère. Le plus souvent, il s'agit de maladies récessives liées à l'X. Pour les garçons (qui n'ont qu'un chromosome X), un seul allèle muté suffit pour exprimer la maladie. Les femmes porteuses dites vectrices sont dans la plus grande majorité des cas asymptomatiques car elles ont un chromosome normal en plus du chromosome X porteur de la mutation dans deux situations rares, (lorsque les 2 chromosomes X sont porteurs d'une mutation ou lors d'un biais d'inactivation de l'X du chromosome normal) les femmes peuvent être atteintes. Pour ces parents, dans l'hypothèse d'une mère vectrice: 1 garçon sur 2 sera atteint, et 1 fille sur 2 sera vectrice / porteuse saine avec risque de transmission à sa descendance. Si c'est le père qui est atteint: aucun de ses garçons ne sera atteint (il leur transmet le chromosome Y) et toutes ses filles seront vectrices (porteuses saines) avec un risque pour leur descendances.

- (2) Transmission autosomique dominante: il suffit d'avoir un seul allèle anormal pour exprimer la maladie. On dit qu'elle est dominante, car elle se transmettra de génération en génération avec une probabilité de 50%: les enfants d'un sujet atteint ont 1 chance sur 2 d'hériter de la mutation.

- (3) Transmission autosomique récessive: les 2 allèles (ou copies) du gène, chacune transmise par un de ses parents, doivent être mutés pour que la maladie s'exprime: on parle de transmission récessive. Les parents, qui n'ont qu'un seul allèle muté, ne sont pas malades (on parle de "porteurs sains"). Pour ces parents, le risque d'avoir un enfant atteint est de 1 sur 4. Ces pathologies sont plus fréquentes lorsqu'il existe une consanguinité entre les parents (parents originaires de la même famille) car ils ont plus de chance d'avoir hérité tous les 2 d'une mutation présente chez un ancêtre commun.
 

 

Même si la ou les anomalies génétiques sont présentes dès la naissance, la maladie peut ne se manifester que plus tard dans la vie y compris après 60 ans. Certains patients peuvent avoir des formes très légères et ne sauront pas qu'ils sont malades.

Dans certains cas, l'anomalie génétique n'est retrouvée chez aucun des parents (néo-mutation), cela signifie qu'elle est survenue tardivement dans l'ovocyte ou le spermatozoïde à l'origine de l'individu. Cela ne remet pas en cause ni la filiation du patient, ni le risque de transmission à sa descendance.

UNE ANALYSE GENETIQUE COMPLEXE

Dans les téloméropathies, l'analyse génétique est particulièrement complexe:

- La distinction entre maladie dominante ou récessive n'est pas toujours franche avec des formes cliniques plus ou moins sévères selon qu'une ou les 2 copies du gène en cause est mutée.

- Enfin, dans ces maladies, il existe potentiellement un risque de transmission très particulier, non lié à la transmission de la mutation elle-même, mais lié au fait que les chromosomes transmis ont des télomères courts: l'enfant a dès la naissance des télomères plus courts que des témoins de son âge et peut avoir des symptômes de téloméropathie, même si ceci est non systématique et que ces formes sont souvent atténuées. Cette situation n'a été décrite que très rarement.

Source: Livret d'information patient et parents - Les téloméropathies, publié en Mai 2020

Réalisé par le centre de référence des aplasies médullaires acquises et constitutionnelles

En collaboration avec le Dr Raphael Borie et le Dr Caroline Kannengiesser

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